萧耀南的祖父是塾师，父亲是鱼商和行商。起初他有志于学问，后加入武昌军队。1900年（光绪26年），他入张之洞创设的湖北将弁学堂，毕业后参加新建陆军。
1909年（宣统元年）冬，他任北洋第3镇统制曹锟手下的参谋官，获得了曹锟的信任。1910年（宣统2年），他兼任第3镇第9标第3营管带。1911年（宣统3年）他讨伐山西省的起义革命军，因击破革命军的贡献而升任第12标标统。
中华民国成立后，第3镇改组为第3师，曹锟继续任师长、萧耀南继续任参谋长。1913年（民国2年），萧任第9团团长。因讨伐河南省白朗的贡献，他获得陆军少将衔。1914年（民国3年），曹锟任长江上游警备司令，驻岳州（现在的湖南省岳阳市），萧继续任司令部参谋长。
1915年（民国4年）12月，护国战争爆发，曹锟、萧耀南入四川省讨伐护国军。此后，萧任卫队统领。1916年（民国5年）6月袁世凯死去后，曹改任直隶督军，率3个混成旅。萧任其手下第3混成旅旅长。
1917年（民国6年），段祺瑞、曹锟命令萧耀南和吴佩孚进军湖南省同南方政府交战。1916年（民国7年）6月，吴和萧拒绝同南方政府作战，并联名通电主张南北和平。1920年（民国9年）7月直皖战争中，萧继续在吴的指挥下同皖系作战，为直系的胜利作出了贡献。此后，萧升任第25师师长，驻郑州，获授陆军中将衔。
1921年（民国10年）7月，湖北督军王占元遭到主张“鄂人治鄂”的湖北省各阶层的反感。萧耀南见势便有取代王占元之意。湖南督军赵恒惕攻击王占元之时，萧故意不救王占元，王占元被迫下野。同年8月，萧被任命为湖北督军兼两湖巡閲使。1922年（民国11年）4月的第一次直奉战争中，萧对南方的守备坚固，令吴佩孚无后顾之忧。
1923年（民国12年）2月7日，京汉铁路总工会遭到大规模镇压（“二七惨案”）之际，萧耀南奉吴佩孚之命大力进行武力镇压，成为二七大罢工的主要镇压者之一。同年10月曹锟的总统选举中，萧为曹锟当选进行了各种工作。曹锟贿选当选大总统后，和吴佩孚渐生矛盾。萧从中调停。曹锟当选大总统后，萧继续任两湖巡閲使，并被授予上将军、勋一位。1924年（民国13年）2月，他兼任湖北省长。
同年9月，第二次直奉战争爆发，萧耀南自然站在直系一方参战。冯玉祥的北京政变（首都革命）使直系败北，萧迎接了逃到湖北省的吴佩孚。萧见国内情势发生变化，遂同段祺瑞接近，不再打算积极支持吴佩孚。吴佩孚本想东山再起，但迫于压力而下野。
1925年（民国14年）7月奉系同南方的势力扩大，萧耀南再度迎接吴佩孚到湖北省。吴佩孚设立了讨伐奉系的十四省讨贼联军司令部，萧任湖北讨贼联军总司令兼后方筹备总司令。此后，吴同奉系修复了关系。吴遂进军河南省讨伐冯玉祥，萧则在湖北稳固后方。
在战争期间，1926年（民国15年）2月14日，萧耀南因肺病发作而死亡。享年50岁（满48岁）。
萧耀南为人谦和，善于委曲逢迎，有心机，也会使手段，能笼络各方为己所有，但是并无太深城府，难脱秀才习气，常操妇人之仁，做事有失军人的果断。
萧耀南坐镇湖北时，各省派均派代表长期驻武汉，对萧督趋逢备至，以求汉阳兵工厂的武器的供应，萧是有求必应，尤其对直系同党，更是周到备致。于是湖南的米，及云、贵、四川的烟土源源而来，萧坐收巨利。萧耀南嗜吸鸦片，喜在夜间办公，这也许就是他身体受损，短寿早亡的原因吧。
萧耀南治鄂期间，一再镇压湖北人民的革命运动，除1923年“二七大罢工”外，还于1925年勾结帝国主义，参与镇压五卅运动，通缉过共产傥人李汉俊。
萧耀南在他统治湖北的五年之中，也有过一些造福桑梓的功绩。他非常重视水利堤坊的建设，曾说“堤防为吾鄂人之命脉所在”，并亲自着手制定湖北全省的水利工程计划，并到各地督工修建。1922年，萧耀南与商人李子荣合作修武鄂间沿江大堤，又派李开先为王家营堤工督办，完成了堤工，还捐资修了新洲鹅公颈的堤闸，被当人称为“萧公闸”。1923年大水，萧派军队到江陵，堵防堤防溢口。他还专门组织人收集整理水利资料，编撰《湖北堤防纪要》。
对于湖北省的文化教育事业，萧也做出过一定的贡献。1922年，他将湖北的几个专科学校改为大学,请石瑛任武昌大学校长，郭泰祺任商科大学校长，张知本任湖北法科大学校长。后来的武汉大学，就是在武昌大学的基础上建立的。萧在任期间，还捐资为全国道教十方丛林之一的武昌长春观，修建了藏经阁。
1924年初，萧耀南还在基督教青年会体育干事葛雷（J. H. Gray）博士的建议下，拨款拓建体育场，支持在湖北成立全国运动大会委员会，使第三届全国运动会得以在武昌顺利举行，在当时条件下被西方人称为“一项奇迹”。
萧耀南除掌军政大权以外，亦经商。在家乡仓埠等地开当铺八个，投资购买太仓号轮船两艘，营运宜昌、九江等地，并在汉口一元路昌年里口左侧建造了豪华的萧公馆。
萧耀南发迹后，为家乡捐建过石桥一座，并兴办了一所兰陵小学。萧有一妻两妾，原配苏氏，子女不详。
